Cassano bước chân vào con đường bóng đá đỉnh cao vào năm 17 tuổi trong màu áo Bari. Sau màn tỏa sáng trong cuộc đối đầu Inter Milan hùng mạnh, anh được nhiều ông lớn của bóng đá Italy săn đón. Hai năm sau, anh chuyển sang thi đấu cho AS Roma với bản hợp đồng có giá trị 30 triệu euro, kỷ lục với một cầu thủ tuổi teen ở thời điểm đó.
Tại đây, Cassano cùng Francesco Totti tạo thành cặp bài trùng đáng xem bậc nhất Serie A. Bộ đôi này cùng nhau tỏa sáng để giúp AS Roma giành ngôi á quân ở mùa giải 2003/04. Đến năm 2006, Cassano gia nhập Real Madrid, đội bóng mơ ước của phần lớn cầu thủ chuyên nghiệp. Đó là những minh chứng rõ nét cho tài năng của tiền đạo này.
Tuy nhiên, anh lại không thể vươn đến đỉnh cao của sự nghiệp vì lối sinh hoạt kém khoa học của mình. Trong cuốn tự truyện, Cassano thừa nhận, đến trước năm 25 tuổi, anh đã qua đêm với rất nhiều cô gái. Không chỉ vậy, sau mỗi lần "mâּy mưּa", anh lại tìm đến những món bánh ngọt. Đó là lý do khiến Cassano không giữ được thể trạng tốt nhất.
Thời còn khoác áo Real Madrid, cân nặng của Cassano có lúc lên đến 93 kg, dù anh chỉ cao 1,75 m. Trong giai đoạn 2006-2008, anh chỉ có 26 lần ra sân và ghi 2 bàn cho "Los Blancos". Thần đồng một thời của bóng đá Italy hoàn toàn thất bại ở Tây Ban Nha.
Bên cạnh đó, Cassano còn nhiều lần bỏ tập hoặc tập luyện không nghiêm túc. Chính anh cũng thừa nhận điều này. Anh từng bị HLV Spaletti gạt khỏi đội hình vì thói vô kỷ luật. Thậm chí, HLV Fabio Capello gán cho anh biệt danh "Cassanata" (hành động như Cassano) để ám chỉ tính coi trời bằng vung.
Sau khi rời Real, Cassano cũng có những năm tháng thi đấu cho các đội bóng lớn tại Italy là Inter Milan và AC Milan. Tuy nhiên, quãng thời gian anh gắn bó với 2 câu lạc bộ này không dài.
Trước khi giải nghệ, Cassano lại cho thấy sự thiếu chuyên nghiệp của mình. Ngày 10/7/2017, anh ký hợp đồng với Verona. Chỉ 8 ngày sau, anh tuyên bố giải nghệ vì không chịu được cảnh thi đấu xa nhà. Tuy nhiên, anh lại thông báo mình sẽ tiếp tục chơi bóng. Sau đó, Cassano một lần nữa tuyên bố giã từ sự nghiệp và để lại một hình ảnh không đẹp trong mắt người hâm mộ.
Nếu chăm chỉ và chuyên nghiệp hơn, Cassano đã có thể trở thành ngôi sao lớn của bóng đá thế giới. Khi nhìn lại, sự tiếc nuối mà người hâm mộ dành cho Cassano có lẽ giống như chính cảm giác của anh khi Italy bị loại tức tưởi ở Euro 2004.
